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区兆基
香港港安医院肿瘤中心主任
临床肿瘤专科医生
香港大学内外全科医学士
皇家放射科医学院院士
香港放射科医学院院士
香港肺癌学会主席
香港大学临床肿瘤学荣誉副教授
香港神经肿瘤学会的共同创办人
香港医学专科学院院士（放射科）
「这是最坏的时代，也是最好的时代。」用英国著名作家狄更斯在《双城记》中的开篇之语来形容当下的肺癌尤其合适。最坏意指近年来，中国的肺癌发病率和死亡率急剧上升，每年新发病例近 80 万，死亡病例逾 60 万，是造成疾病负担最为严重的癌种。最好则是因为，免疫治疗的崛起及相关药物的上市，带给了晚期肺癌患者更多生的希望。
在不久前落幕的 2019 欧洲肿瘤内科学会 （ESMO） 年会上，肺癌的免疫治疗成为大会的热点与焦点，多项重磅免疫治疗药物的临床研究结果于会上披露。为了能够深入了解这些研究的意义及其带给患者的临床获益，丁香园特别与香港港安医院肿瘤中心主任、港安慈善基金癌病基金主席区兆基教授进行了交流，并请他对这些重磅研究进行了解读。
Checkmate227：双免疫联合开启晚期 NSCLC 一线治疗无化疗时代
靶向治疗和免疫治疗出现之前，晚期肺癌的五年生存率几乎为零。2004 年和 2013 年分别付诸临床的靶向治疗和免疫治疗革新了晚期肺癌的理念，尤其是免疫疗法，甫一面世便展现出强大的抗肿瘤活性。近年来，随着临床证据的积累，免疫疗法开始与其他治疗方式联合，力图带给患者更多获益。
区教授表示，在此次 ESMO 大会上，CheckMate227 是一项非常受与会者关注的研究。它是随机、开放的 3 期研究，旨在评估纳武利尤单抗联合伊匹单抗或化疗对比单纯化疗用于非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗的疗效。
研究结果显示，在不考虑 PD-L1 表达状况的情况下，与化疗相比，将纳武利尤单抗与伊匹单抗联合用于高肿瘤突变负荷（TMB ≥ 10 个突变/Mb）患者，试验结果达到无进展生存期（PFS）主要终点。
此外，相比化疗，纳武利尤单抗与低剂量伊匹木单抗联合治疗用于一线 NSCLC(不论 PD-L1 表达与否)，可以带来更高的总生存期获益。这是首个也是唯一一个与化疗相比，双免疫联合治疗用于非小细胞肺癌一线治疗能够为患者带来显著生存获益的临床研究。
IMpower110：证实阿替利珠单抗单药一线治疗 NSCLC 完胜化疗
IMpower110 研究的主角是一种抗 PD-L1 的人源化 IgG1 单克隆抗体阿替利珠单抗。该研究是一项 3 期、开放性、随机对照、全球多中心临床试验，旨在比较阿替利珠单抗单药相比铂类（顺铂或卡铂）联合培美曲塞或吉西他滨用于经 PD-L1 筛选的晚期非小细胞肺癌初治患者。
区教授介绍说，这项研究的结果证实，与标准化疗相比，阿替利珠单抗显著改善 PD-L1 高表达的晚期 NSCLC 初治患者的中位总生存期（OS）。IMpower110 研究的一个重要特色之处在于根据患者的 PD-L1 表达水平进行了分组，研究发现，PD-L1 表达越高，患者从阿替利珠单抗的治疗中获益越多，不仅缓解率更高，而且持续时间更为长久。
FLAURA：奥西替尼改变 EGFR 阳性 NSCLC 的治疗模式
2017 年，同样是在 ESMO 大会上，FLAURA 研究公布了初步结果，奥希替尼组无进展生存（PFS）显著获益，与第一代 EGFR-TKI 10.2 个月的中位 PFS 相比，奥希替尼组的中位 PFS 达到前所未有的 18.9 个月，试验达到主要研究终点。
在被国际、国内多个临床实践指南推荐，并快速在众多国家获批一线治疗局部晚期或转移性 EGFR 突变阳性 NSCLC 的适应证后，奥西替尼带给患者的大幅 PFS 获益能否转化为 OS 获益，是很多临床医生关注的焦点。
区教授表示，此次披露的 OS 结果显示，奥希替尼治疗组的中位 OS 为 38.6 个月，相较于对照组的 31.8 个月具有显著性差异，是首个一线单药治疗 EGFR 突变阳性 NSCLC，OS 超过 3 年的临床研究结果。
区教授同时指出，亚组分析发现，欧美人群从奥西替尼治疗中获益更明显，亚洲人群的 OS 没有超过欧美人群，风险比（HR）值接近 1，显示出不一致的趋势。这一点略显遗憾，值得进一步探究。
CASPIAN：免疫+化疗有望成为 ED-SCLC 的一线标准治疗方案
相对 NSCLC 治疗方法的突飞猛进，广泛期小细胞肺癌（ED-SCLC）的治疗选择始终不多。过去 30 年里，依托泊苷+顺/卡铂化疗（EP）一直是 ED-SCLC 的标准一线治疗方案。
在 2019 年世界肺癌大会上，3 期 CASPIAN 结果显示，德瓦鲁单抗+EP 可显著改善 ED-SCLC 的总生存期（OS），联合组的中位 OS 达到 13 个月。研究者又在今年 ESMO 大会上进一步披露了包括首次进展模式、PD-L1 表达对疗效的影响和患者报告结局（PRO）等数据。
区教授认为，在免疫治疗的帮助下，小细胞肺癌的治疗终于迎来了新突破。CASPIAN 中期研究结果证实，在 ES-SCLC 患者的一线治疗中，Durvalumab+EP 组较标准 EP 组显著改善患者的 OS，是目前 ES-SCLC 史上最长的生存方案。前者的 ORR 为 67.9%，而后者的 ORR 为 57.6%，有效率提高 10.3%。两组中位 DOR 均为 5.1 个月，但前者具有更高的 1 年缓解率。
该研究结果进一步奠定了免疫治疗联合化疗作为 ES-SCLC 患者一线治疗方案的地位，德瓦鲁单抗也成为 ES-SCLC 患者新的药物选择。
联合用药或将成为肺癌免疫治疗的下一波浪潮
免疫治疗为肺癌的诊疗面貌带来了革命性的变化，其应用从早期肺癌横跨到晚期肺癌，覆盖非小细胞肺癌到小细胞肺癌，为众多患者带来了新的生机。区教授表示，正如 Checkmate227、CASPIAN 等重磅研究结果所提示的那样，基于免疫治疗的联合疗法正在带给肺癌患者更多获益。
以上文提到的 Checkmate227 为例，该研究中用到的伊匹单抗和纳武利尤单抗的靶点分别是 CTLA-4 和 PD-1/PD-L1。前者可抑制免疫耐受的诱导，增加活化 T 细胞的数量，而后者可对失活且没有增殖能力的 T 细胞施以再刺激，二者籍此发挥互补协同作用。免疫治疗联合化疗时，化疗药物在杀灭肿瘤细胞的同时会令肿瘤暴露出一些新抗原，诱发机体产生免疫反应，可进一步提高免疫疗法的有效率。
免疫治疗加放疗的最新研究区教授同样做了解读，此前对于 3 期不可切除 NSCLC，同步放化疗是基石。PACIFIC 研究结果显示，同步放化疗或诱导化疗+同步放化疗后未出现疾病进展的患者，后续给予德瓦鲁单抗巩固治疗，患者的 PFS 延长了将近 3 倍。这一结果非常振奋人心。
他还表示，现在的放疗更加强调精准，经由 CT、MR、磁共振引导，聚焦照射肿瘤已经可以实现毫米级甚至亚毫米级的精准度。自己所在的港安医院特别为此引入了高速螺旋放射治疗系统，该系统自问世以来因其在肺癌等肿瘤治疗上具备辐射量极小，治疗部位精确，复发率低，后遗症少等明显优势，已在欧美医疗发达国家得到广泛使用。
而今，免疫疗法日益成为肺癌治疗领域的最强音，经由不同的作用机制，基于免疫治疗的联合疗法已经带给患者显著获益。区教授认为，随着更多免疫治疗药物的上市以及联合方案的优化，可以肯定的是，未来必将走向更加精准，更加个体化的联合治疗时代。